¿Alguna vez habías escuchado que es posible obtener células de cualquier parte de tu cuerpo únicamente usando células de tu piel? En este texto les quiero contar la historia de una técnica que revolucionó la investigación biomédica: la reprogramación celular.
A finales del siglo XX e inicios del XXI, el desarrollo de nuevas tecnologías trajo consigo un gran avance en la investigación biomédica, y entre ellos, el uso de células troncales embrionarias (ESC, por sus siglas en inglés) causó un gran furor. Las ESC, mal llamadas células madre (término ambiguo usado para referirse a cualquier tipo de célula troncal), son células con la capacidad de generar cualquier otra célula del cuerpo, es decir, son células pluripotentes; debido a esto, pueden ser utilizadas para terapias de regeneración de tejidos y órganos, desarrollo de fármacos, y el estudio de enfermedades. El gran problema en torno a ellas es que se obtienen a partir de embriones, lo que trae consigo una ola de cuestionamientos bioéticos en torno a su uso.
Pero y a todo esto, ¿qué es la reprogramación celular?, pues es la técnica con la cual se pueden obtener células pluripotentes a partir de células maduras especializadas, como lo son las células de la piel, músculo o cartílago. Esta técnica permitió tener una alternativa al uso de embriones, y el desarrollo de terapias paciente-específicas, ya que posibilita la obtención de células del mismo paciente.
Sus inicios se remontan 60 años atrás, cuando el biólogo John B. Gurdon, realizando transferencias de núcleos de células maduras a ovocitos sin núcleo en embriones de rana, descubrió que las células maduras aún contienen toda la información necesaria para ser pluripotentes. Desde ese entonces, la transferencia de núcleos era la forma de hacer reprogramación, con el problema de que seguía siendo necesario el uso de embriones. Fue hasta el 2006, que Shinya Yamanaka revolucionó la reprogramación al descubrir que para lograr la transformación de células de piel de ratón en células pluripotentes, solo era necesario promover la expresión de Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc, que son proteínas que regulan la expresión de genes, también conocidas como factores de transcripción. A las células resultado de este proceso se les bautizó como células pluripotenciales inducidas (iPSC, por sus siglas en inglés).
¿Cómo funcionan estos factores de transcripción? Estos se unen a regiones específicas del material genético induciendo la expresión de genes; Oct4 y Sox2 promueven la expresión de genes de pluripotencialidad, mientras que Klf4 y c-Myc promueven la división celular e inhiben rutas de muerte celular. El método usado por Yamanaka consiste en introducir vectores virales con los genes de Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc, para integrarlos en el genoma de la célula madura e inducir su expresión, cambiando así su estado maduro y especializado a uno semejante al de las ESC.
Sin embargo, existen varios problemas en torno a la reprogramación, entre ellos: 1) el porcentaje de efectividad es extremadamente bajo; 2) el uso de vectores presenta un gran riesgo de inducir mutaciones; 3) los 4 factores pueden promover la formación de tumores; 4) las colonias de pluripotenciales inducidas resultantes muestran una gran variabilidad en la expresión de sus genes; y 5) aunque provienen de los mismos pacientes, casos de rechazo inmunológico han sido reportados.
A pesar de las dificultades antes mencionadas, las iPSC han permitido desarrollar avances en la investigación biomédica. Tal es el caso de su uso como modelo para la enfermedad de Parkinson, donde a partir de células de pacientes y con protocolos de diferenciación se puede obtener cultivos de neuronas que replican la patología. Estos modelos celulares han sido ampliamente replicados y facilitan la detección y prueba de nuevos compuestos y fármacos. Por otro lado, su uso para trasplante ya ha sido reportado en ensayos clínicos, como su uso en la degeneración macular, una enfermedad neurodegenerativa ocular, en el cual se han mostrado resultados positivos.
Este año se cumple una década desde que se les otorgó el premio Nobel en Fisiología o Medicina a Yamanaka y Gurdon. Aunque todavía falta mucho por resolver, hoy en día ya se han desarrollado alternativas al método original de reprogramación, e incluso otros tipos celulares han sido propuestos como alternativa a las iPSC, pero queda claro que esta técnica ha sentado un camino prometedor en la investigación biomédica.
¿Quieres saber más?
Rossant, J., 2009. Reprogramming to Pluripotency: From Frogs to Stem Cells. Cell, 138(6): p. 1047-1050. DOI: 10.1016/j.cell.2009.09.003
Karagiannis, P., et al., 2019. Induced Pluripotent Stem Cells and Their Use in Human Models of Disease and Development. Physiological Reviews, 99(1): p. 79-114. DOI: 10.1152/physrev.00039.2017
Yamanaka, S. 2020. Pluripotent stem cell-based cell therapy—promise and challenges. Cell Stem Cell, 27(4), 523-531. DOI: 10.1016/j.stem.2020.09.014
Shi, Y., et al., 2017. Induced pluripotent stem cell technology: a decade of progress. Nature Reviews Drug Discovery, 16(2): p. 115-130. DOI: 10.1038/nrd.2016.245
